Что такое medsovet.info? Федеральный медицинский информационный интернет-портал Подробнее
Раздел предназначен исключительно для медицинских и фармацевтических работников! Если Вы не являетесь медицинским и фармацевтическим работником - покиньте раздел! Условия использования
Купить Ксалкори
В аптеках Санкт-Петербурга и Ленинградской области
Купить В других регионах

Ксалкори инструкции по формам выпуска

Инструкция к лекарству Ксалкори, противопоказания и способы применения, побочные эффекты и отзывы об этом препарате. Мнения врачей и возможность обсудить на форуме.

Ксалкори, капсулы

Состав

Капсулы 1 капс.
активное вещество:  
кризотиниб 200 мг
  250 мг
вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный 2/2,5 мг; МКЦ83/103,75 мг; кальция фосфат83/103,75 мг; карбоксиметилкрахмал натрия 20/25 мг; магния стеарат 12/15 мг  
желатиновая капсула: корпус: желатин — 44,27/55,99 мг, титана диоксид — 1,33/1,14 мг, краситель железа оксид красный (Е172) — 0/0,47 мг; крышечка: желатин — 29,55/37,33 мг, титана диоксид — 0,6/0,76 мг, краситель железа оксид красный (Е172) — 0,25/0,31 мг  
чернила: шеллак — 24–27%; этанол — 23–26%; изопропанол — 1–3%; бутанол — 1–3%; пропиленгликоль — 3–7%; краситель железа оксид черный (Е172) — 24–28%; аммиака раствор концентрированный — 1–2%; калия гидроксид — 0,05–0,1%; вода очищенная — 15–18%  

Форма выпуска

Капсулы, 200 мг и 250 мг. В ПВХ/алюминий блистере, 10 шт. 1 или 6 блистеров в картонной пачке.

Описание лекарственной формы

Капсулы, 200 мг: твердые желатиновые №1, с крышечкой розового цвета и корпусом белого цвета, с надписью черного цвета «Pfizer» на крышечке и «CRZ200» — на корпусе.

Капсулы, 250 мг: твердые желатиновые №0, с крышечкой и корпусом розового цвета, с надписью черного цвета «Pfizer» на крышечке и «CRZ250» — на корпусе.

Содержимое капсул — белый или слегка желтоватый порошок.

Способ применения и дозы

Внутрь, вне зависимости от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком.

Перед применением препарата Ксалкори® у пациентов с НМЛР необходима оценка экспрессии опухолью ALK, поскольку, как было показано, ответ на лечение достигается только у этих пациентов.

Данное исследование должно выполняться в лаборатории, имеющей соответствующий опыт. Нарушение методики данного анализа может являться причиной получения ложных результатов.

Рекомендуемая доза кризотиниба составляет 250 мг 2 раза в сутки.

Лечение препаратом проводят длительно, до тех пор пока имеется положительный эффект от терапии.

В случае пропуска приема дозы кризотиниба ее следует принять сразу, как только пациент вспомнил о ней (если до момента приема следующей дозы осталось 6 ч или более), или не принимать ее совсем (если до момента приема следующей дозы осталось менее 6 ч). Не следует удваивать следующую дозу в качестве компенсации пропущенной.

Коррекция дозы

В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности может потребоваться временная отмена препарата и/или снижение дозы кризотиниба, при необходимости снижения дозы ее следует уменьшить до 200 мг 2 раза в сутки. При необходимости дальнейшего снижения доты, ее уменьшают до 250 мг 1 раз в сутки.

Рекомендации по снижению дозы при развитии гематологической и негематологической токсичности приведены в таблицах 1 и 2.

Коррекция дозы кризотиниба при развитии гематологической токсичности1
Таблица 1
Степень выраженности CTCAE2 Режим дозирования кризотиниба
3 Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤2 степени, затем возобновить терапию в исходном режиме дозирования
4 Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤2 степени, затем возобновить терапию в дозе 200 мг 2 раза в сутки3
Коррекция дозы кризотиниба при развитии негематологической токсичности
Таблица 2
Степень выраженности CTCAE2 Режим дозирования кризотиниба
Повышение активности АЛТ или ACT до 3 или 4 степени, ассоциированное с повышением концентрации общего билирубина до ≤1 степени Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени или исходного, затем возобновить терапию в дозе 200 мг 2 раза в сутки4
Повышение активности АЛТ или ACT до 2, 3 или 4 степени, с сопутствующим повышением концентрации общего билирубина до 2, 3 или 4 степени (в отсутствие холестаза или гемолиза) Полная отмена препарата
Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ)/пневмонит любой степени тяжести5 Полная отмена препарата
Удлинение интервала QTc 3 степени Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени, за тем возобновить терапию в дозе 200 мг 2 раза в сутки4
Удлинение интервала QTc 4 степени Полная отмена препарата
Брадикардия 2, 3 степени6 (проявляются сопутствующие симптомы (могут быть тяжелыми и клинически значимыми), требующие медицинского вмешательства) Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени или увеличения ЧСС до 60 уд./мин или более
Оценить корректность сопутствующей терапии препаратами, которые могут привести к развитию брадикардии, а также гипотензивными препаратами
Если препарат сопутствующей терапии, влияющий на ЧCC, был определен и отменен или его доза скорректирована, то после разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени или увеличения ЧСС до 60 уд./мин или более следует возобновить терапию кризотинибом в исходной дозе
Если препарат сопутствующем терапии, влияющий на ЧСС, не был идентифицирован или не был отменен или доза не скорректирована, то после разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени или увеличения ЧСС до 60 уд./мин или более следует возобновить терапию кризотинибом в меньшей дозе
Брадикардия 4 степени6,7 (жизнеугрожающие последствия, требуется немедленное медицинское вмешательство) Следует полностью отменить прием кризотиниба, если не был идентифицирован другой препарат, влияющий на ЧСС
В случае, если пациент получает другой препарат, который может влиять па ЧСС и он либо отменен, либо его дозу скорректировали, то после разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени или увеличения ЧСС до 60 уд./мин или более, следует возобновить терапию в дозе 250 мг один раз в сутки

1. За исключением лимфопении (в случае, если нет связи с клиническими проявлениями, например оппортунистические инфекции).

2. Критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NC1 Common Terminology Criteria for Adverse Events).

3. При развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤2 степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг 1 раз в сутки. Рецидивирующие нежелательные пиления 4 степени тяжести требуют полной отмени терапии.

4. При развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг 1 раз в сутки. Рецидивирующие нежелательные явления 3 или более степени тяжести требуют полной отмены терапии.

5. Не связанный с прогрессированием НМРЛ, других заболевании легких, инфекциями или ранее проведенной лучевой терапией.

6. ЧСС менее 60 уд./мин.

7. Постоянная отмена препарата для восстановления.

Нарушение функции печени. Применение кризотиниба не исследовалось у пациентов с повышением активности ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или с повышением концентрации общего билирубина более чем в 1,5 раза относительно ВГН. Кризотиниб у больных с нарушением функции печени должен применяться с осторожностью.

Нарушение функции почек. Не требуется коррекция дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой (Cl креатинина 60–90 мл/мин) и средней (Cl креатинина 30–60 мл/мип) степени тяжести. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) концентрация кризотиниба в плазме крови может возрастать. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует скорректировать дозу препарата Ксалкори® до 250 мг 1 раз в сутки. После приема препарата как минимум в течение 4 нед, дозу можно повысить с учетом индивидуальной переносимости и безопасности до 200 мг 2 раза в сутки (см. «Фармакокинетика»). Применение кризотиниба у пациентов с терминальной почечной недостаточностью не исследовалось.

Пожилые пациенты. Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата у пожилых пациентов по сравнению с лицами более молодого возраста.

Абсорбция

После однократного перорального приема кризотиниба натощак Tmax в плазме крови составляет от 4 до 6 ч. Параметры системной экспозиции (Cmax в плазме крови и AUC) в диапазоне доз 200–300 мг 2 раза в сутки возрастают в большей степени относительно принятой дозы.

При приеме кризотиниба 2 раза в сутки Css достигается в течение 15 дней.

Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43%.

У здоровых добровольцев при однократном пероральном приеме кризотиниба в дозе 250 мг прием пищи с высоким содержанием жиров снижает значения AUCinf и Cmax приблизительно на 14%. Таким образом, кризотиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Метаболизм и выведение

В исследованиях in vitro было показано, что метаболический клиренс кризотиниба осуществляется преимущественно изоферментами CYP3A4/5. Основными путями метаболизма у человека являются окисление пиперидинового кольца до лактама кризотиниба и О-деалкилирование с последующим коньюгированием О-деалкилированных метаболитов 2-й фазы.

При однократном приеме кризотиниба терминальный T1/2 из плазмы крови составлял 42 ч.

При однократном приеме 250 мг кризотиниба, меченого радиоактивным изотопом, здоровыми добровольцами 63 и 22% принятой дозы выводится через кишечник и почки соответственно. При этом приблизительно 53 и 2,3% принятой дозы приходилось на долю неизмененного кризотиниба при выведении через кишечник и почки соответственно. Средний кажущийся клиренс кризотиниба в Css был ниже (60 л/ч) после применения кризотиниба в дозе 250 мг два раза в сутки, чем после применения в дозе 250 мг один раз в сутки (100 л/ч). Скорее всего, это связано с повышенным угнетением изофермента CYP3A после применения нескольких доз.

Распределение

Связывание кризотиниба с белками плазмы крови in vitro составляет 91%, вне зависимости от концентрации.

Результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что кризотиниб является субстратом Р-гликопротеина.

Коэффициент соотношения концентрации в плазме или крови составляет приблизительно 1.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Не требуется коррекция дозы кризотиниба у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (Cl креатинина от 60 до 90 мл/мин) и средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 60 мл/мин), т.к. Css в этих случаях практически не отличаются от Css кризотиниба у пациентов с нормальной функцией почек. Кроме того, было установлено, что Cl креатинина никак не влияет на фармакокинетику кризотиниба.

После однократного применения кризотиниба в дозе 250 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин), состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, AUC и Cmax кризотиниба повышались на 79 и 34% соответственно. У таких пациентов следует корректировать дозу кризотиниба (см. «Способ применения и дозы»). Невозможно дать точные рекомендации по дозированию препарата у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (не исследовались).

Применение кризотиниба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе, не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты, с концентрацией креатинина в сыворотке крови более чем в 2 раза превышающей ВГН.

Нарушение функции печени. Применение кризотиниба у пациентов с нарушением функции печени не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты, у которых отмечали повышение активности ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1,5 раза относительно ВГН. На основании популяционного фармакокинетического анализа было установлено, что базовая концентрация общего билирубина или активность ACT не влияют на фармакокинетику кризотиниба. Т.к. кризотиниб в значительной степени метаболизируется печенью, можно ожидать увеличения концентрации кризотиниба в плазме крови при нарушениях функции печени.

Возраст. Фармакокинетика кризотиниба не меняется в зависимости от возраста.

Масса тела и пол. Пол и масса тела пациента не влияют на фармакокинетику кризотиниба.

Этническая принадлежность. Было установлено, что предполагаемая равновесная AUC у жителей Азии на 23–37% выше, чем у представителей других этнических групп.

Дети. Безопасность и эффективность кризотиниба у детей не установлены.

Влияние на функцию сердца. У всех пациентов, получавших кризотиниб в дозе 250 мг 2 раза в сутки, оценивались признаки удлинения интервала QT. В процессе анализа зависимости параметров фармакокинетики и фармакодинамики было высказано предположение о наличии связи между концентрацией кризотиниба в плазме крови и длительностью интервала QTc.

Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкиназы (RTK), в т.ч. киназы анапластической лимфомы (ALK) и ее онкогенных вариантов (т.е. продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб является также ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met), представителей семейства RTK. Кризотиниб в зависимой от концентрации степени ингибирует активность ALK и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимые фенотипы в рамках клеточных анализов. Кризотиниб обладает мощной и селективной и ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) либо демонстрирующих амплификацию ALK или MET. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования продуктов слияния ALK (в т.ч. EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo.

Распространенный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), экспрессирующий ALK.

  • гиперчувствительность к кризотинибу или любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;
  • нарушение функции печени;
  • повышение активности ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1,5 раза относительно ВГН;
  • нарушение функции ночек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на гемодиализе;
  • одновременное применение с мощными индукторами или ингибиторами профермента CYP3A, а также субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (см. «Взаимодействие»);
  • беременность;
  • период грудного вскармливания;
  • детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

С осторожностью: пациенты, имеющие в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc, предрасположенные к данному состоянию (пациенты с застойной сердечной недостаточностью, брадикардией, нарушениями электролитного баланса) или получающие ЛС, которые удлиняют интервал QT (см. «Особые указания»); нарушение функции печени; одновременное применение с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP3A (см. «Взаимодействие»).

Побочные действия

Наиболее тяжелыми нежелательными реакциями были гепатотоксичность, ИЗЛ или пневмонит и удлинение интервала QT. Наиболее частыми нежелательными реакциями (регистрировавшимися у ≥25% пациентов) являлись тошнота, нарушения зрения, рвота, диарея, запор, отеки, повышение активности трансаминаз и повышенная утомляемость.

Частота нежелательных реакции представлена по следующей классификации: очень часто (10%); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны ССС: часто — брадикардия (в т.ч. синусовая), снижение ЧСС, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны органов чувств: очень часто — нарушение зрения (диплопия, фотопсия, снижение четкости зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, светобоязнь, дефекты полей зрения, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источника света, нарушение восприятия яркости света).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, диарея, рвота, запор, нарушения со стороны пищевода (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль при глотании, боль в области пищевода, спазм пищевода, язва пищевода, эзофагит, рефлюкс-эзофагит), боль в животе, стоматит (глоссодиния, глоссит, хейлит, воспаления и язвы слизистой оболочки полости рта, орофарингеальная боль); часто — диспепсия; нечасто — печеночная недостаточность.

Лабораторные показатели: очень часто — повышение активности печеночных трансаминаз1 (АЛТ, ACT, ГГТ), нарушение функции печени; часто — повышение активности ЩФ.

Со стороны органов кроветворения: часто — нейтропения (фебрильная нейтропения, снижение количества нейтрофилов), лейкопения, лимфопения; нечасто — тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто — нейропатия (ощущение жжения, невралгия, периферическая нейропатия (в т.ч. моторная, сенсорная нейропатия и мотосенсорная нейропатия), нейротоксичность, дизестезия, ощущение ползания мурашек по телу, нарушение походки, гипотония, неврит, парестезия, гипестезия, гиперестезия, сенсорное расстройство, моторное расстройство, паралич малоберцового нерва, полинейропатия), головокружение, нарушения равновесия, постуральное головокружение, предобморочное состояние, дисгевзия, головная боль, бессонница.

Со стороны дыхательной системы: часто — ИЗЛ (острый респираторный дистресс-синдром, пневмонит), инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит, ринит, фарингит), одышка, кашель.

Со стороны кожных покровов: очень часто — сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — множественные кисты почек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто — боль в суставах, боль в спине, костно-мышечные боли в груди, мышечная слабость, мышечная атрофия.

Прочие: очень часто — отеки (периферические отеки, отеки лица, генерализованные отеки, локальные отеки, периорбитальные отеки), повышенная утомляемость, астения, боль в груди, дискомфорт в области грудной клетки, лихорадка.

1 Повышение активности трансаминаз обычно наблюдалось в течение первых 2 мес терапии. Эпизоды повышения активности трансаминаз в большинстве случаев являлись бессимптомными и купировались после временного прекращения терапии. После возобновления приема препарата, обычно в меньшей дозе, рецидив изменений не регистрировался.

Взаимодействие

В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека было показано, что клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования метаболизма других ЛС, являющихся субстратами изоферментов CYP1А2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6, маловероятно.

In vitro кризотиниб является ингибитором изофермента CYP2B6, поэтому потенциально он может повышать плазменную концентрацию препаратов, преимущественно метаболизируемых изоферментом CYP2B6.

В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что кризотиниб ингибирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A в степени, зависимой от времени.

Кризотиниб является субстратом изофермента CYP3A4/5 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что кризотиниб является ингибитором изофермента CYP3A.

Одновременное применение с лекарственными препаратами, являющимися субстратами УДФ-ГТ

Исследования in vitro показали, что взаимодействие между препаратами, вследствие кризотинибопосредованного ингибирования метаболизма субстратов УДФ-ГТ маловероятно.

ЛС, способные повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови

Комбинирование кризотиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A может приводить к повышению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать комбинирования кризотиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, в т.ч. атазанавиром, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, тролеандомицином и вориконазолом.

Комбинированный однократный пероральный прием кризотиниба в дозе 150 мг и кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки, приводит к увеличению системной экспозиции кризотиниба. При этом значения AUCinf и Cmax возрастают приблизительно в 3,2 и 1,4 раза соответственно, по сравнению с приемом кризотиниба в монотерапии. Тем не менее, выраженность влияния ингибиторов изофермента CYP3A на значения экспозиции кризотиниба в равновесном состоянии не определена.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок также могут повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови, поэтому следует избегать их употребления на фоне терапии данным препаратом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кризотиниба с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

ЛС, способные снижать концентрацию кризотиниба в плазме крови

Комбинирование кризотиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A может приводить к снижению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кризотиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A, в т.ч. карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифабутином, рифампицином и препаратами зверобоя продырявленного. Однократное применение кризотиниба в дозе 250 мг одновременно с рифампицином (в дозе 600 мг 1 раз в сутки) приводило к снижению значений AUCinf и Cmax кризотиниба на 82 и 69% соответственно, по сравнению с приемом последнего в монотерапии. Однако выраженность влияния индукторов изофермента CYP3A на значения экспозиции кризотиниба в равновесном состоянии не определена.

ЛС, концентрации которых в плазме крови могут изменяться при их комбинировании с кризотинибом

Следует соблюдать осторожность при применении кризотиниба в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP3A, возможно, может понадобиться снижение дозы этих препаратов. Следует избегать комбинирования кризотиниба с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (такие как алфентанил, циклоспорин, фентанил, хинидин, сиролимус, такролимус), а также с препаратами, применение которых может быть связано с развитием жизнеугрожающих аритмий (пимозид, дигидроэрготамин, эрготамин, а также астемизол, цизаприд и терфенадин).

После приема кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза в сутки пациентами со злокачественными новообразованиями в течение 28 дней, AUC мидазолама (при его пероральном приеме) была в 3,65 раз (90% доверительный интервал: 2,63–5,07) выше, чем таковая на фоне монотерапии мидазоламом.

Комбинирование кризотиниба с препаратами, повышающими pH желудочного сока

Растворимость кризотиниба в воде зависит от рН: при низких (кислых) значениях рН растворимость его возрастает. Однократный прием 250 мг кризотиниба после применения 40 мг омепразола один раз в сутки в течение 5 дней приводит к повышению общей AUCinf кризотиниба приблизительно на 10% и отсутствию изменения Cmax кризотиниба в плазме крови; степень увеличения экспозиции препарата клинически незначительна. Таким образом, не требуется коррекция начальной дозы кризотиниба при одновременном применении с ЛС, вызывающими повышение рН желудочного сока (такие как ингибиторы протонной помпы, блокаторы H2-гистамиповых рецепторов или антациды).

Комбинирование с субстратами транспортеров

Кризотиниб является ингибитором Р-гликопротеина in vitro. Поэтому он может повышать концентрации в плазме крови совместно принимаемых с ним ЛС, являющихся субстратами Р-гликопротеина.

In vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков ОСТ1 И ОСТ2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию а плазме крови препаратов, являющихся субстратами этих белков. В исследованиях in vitro кризотиниб в терапевтических концентрациях не ингибировал транспортные белки печени ОАТР1В1 или ОАТР1В3. Поэтому клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования печеночного или почечного захвата ЛС, являющихся субстратами этих транспортеров, маловероятно.

In vitro в клинически значимых концентрациях кризотиниб не является ингибитором транспортных белков желчных солей.

Передозировка

Лечение: следует проводить стандартную поддерживающую терапию. Специфический антидот кризотиниба не известен.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения кризотиниба при беременности не проводились. Кризотиниб может вызвать поражение плода при применении в период беременности. Женщины детородного возраста должны быть предупреждены о нежелательности наступления беременности в период терапии кризотинибом. С этой целью в период терапии и не менее чем 90 дней после ее завершения женщины детородного возраста, или их партнеры, принимающие Ксалкори®, должны использовать адекватные методы контрацепции. При применении препарата Ксалкори® при беременности или при наступлении беременности в период лечения данным препаратом пациентки или ее полового партнера, они должны быть проинформированы о потенциальных рисках неблагоприятного воздействия препарата на плод.

Неизвестно, выделяется ли кризотиниб в грудное молоко. В период грудного вскармливания следует либо отменить кризотиниб, либо прекратить грудное кормление, в зависимости от степени необходимости применения препарата у матери.

Особые указания

Имеются сообщения о развитии лекарственно-индуцированной гепатотоксичности с летальным исходом у пациентов, принимающих кризотиниб. По данным клинических исследований частота данного осложнения составляет менее 1%. Характерны следующие симптомы: слабость, повышенная утомляемость, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, желтуха, потемнение мочи, генерализованный зуд, геморрагический диатез, особенно в сочетании с лихорадкой и сыпью.

На фоне тирании кризотинибом отмечались случаи развития тяжелых, жизнеугрожающих или фатальных ИЗЛ или пневмонита.

Данное состояние развивалось в общем в течение 2 мес после начала терапии. Следует проводить постоянный мониторинг состояния пациентов на предмет развития клинических проявлений со стороны легких. При появлении нарушений, которые могут свидетельствовать о развитии ИЗЛ или пневмонита, необходимо выполнение обследовании пациентов с целью исключения альтернативных причин данного состояния. После постановки диагноза ИЗЛ или пневмонита, связанного с проводимой терапией, кризотиниб должен быть отменен.

При появлении или усугублении нарушений зрения, в т.ч. диплопии, фотопсии, снижении четкости зрения, плавающего помутнения стекловидного тела следует оценить необходимость выполнения офтальмологического обследования. Данные нарушения обычно появляются в течение первых 2 нед приема препарата. Следует учитывать, что развитие плавающих помутнений стекловидного тела и/или фотопсии тяжелой степени или ухудшение этих нарушений может быть признаком разрыва сетчатки или угрозы отслойки сетчатки. Случаи необходимости временной либо полной отмены кризотиниба или снижения его дозы вследствие развития нарушений зрения зафиксированы не были.

При развитии побочных эффектов со стороны пищеварительной системы может проводиться стандартная поддерживающая терапия противорвотными, противодиарейными и/или слабительными средствами.

На фоне терапии кризотинибом необходим мониторинг значений функциональных проб печени, в т.ч. активности АЛТ и концентрации общего билирубина. Контроль следует проводить каждые 2 нед в течение первых 2 мес терапии. затем с периодичностью не реже одного раза в месяц или чаще при наличии соответствующих клинических показаний, на предмет повышения перечисленных показателей до уровня 2, 3 или 4 степени токсичности по классификации CTCAE. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе «Способ применения и дозы».

Во время терапии кризотинибом следует выполнять мониторинг клинического анализа крови (с подсчетом лейкоцитарной формулы), частота которого должна быть увеличена при развитии отклонений от нормы 3 или 4 степени но классификации CTCAE, повышении температуры тела или инфекции. Мониторинг следует проводить по клиническим показаниям. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе «Способ применения и дозы».

При применении кризотиниба у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc, предрасположенных к данному состоянию или получающих ЛС, которые удлиняют интервал QT, следует рассмотреть вопрос о проведении периодического мониторинга показателей ЭКГ и концентрации электролитов в крови. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе «Способ применения и дозы».

Рекомендуется избегать применения кризотиниба у пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT.

Имеются сообщения о случаях брадикардии, отмеченных в ходе клинических исследований. Обычно в этих случаях брадикардия протекает бессимптомно. Полный эффект кризотиниба на ЧСС может не проявляться в течение нескольких недель после начала терапии. В связи с возможным риском развития клинических проявлений брадикардии (обморок, головокружение, снижение АД) следует по возможности избегать одновременного применения кризотиниба и других ЛС, снижающих ЧСС (например бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые БКК, такие как верапамил и дилтиазем, клонидин, дигоксин). Рекомендуется ежемесячно контролировать ЧСС и АД. В случае развития бессимптомной брадикардии коррекция дозы препарата не требуется. При развитии брадикардии, сопровождающейся соответствующими симптомами, следует приостановить терапию кризотинибом и оценить корректность назначения сопутствующей терапии (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования влияния препарата Ксалкори® на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Тем не менее, на фоне приема кризотиниба возможно развитие таких побочных эффектов, как нарушение зрения, головокружение или повышенная утомляемость, в связи с чем пациентам при возникновении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. управление автомобилем, работы с движущимися механизмами).

По рецепту.

Производитель

Пфайзер Мэньюфэкчеринг Дойчленд ГмбХ. Моосвальдаллее 1, 79090 Фрайбург, Германия.

Претензии потребителей направлять по адресу представительства корпорации «Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн»: 123317, Москва, Пресненская наб., 10, БЦ «Башня на Набережной» (Блок С).

Тел.: 7 (495) 287-50-00; факс: 7 (495) 287-53-00/257-50-67.

Отзывы 0