Энаблекс

По рецепту.

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 7,5 мг и 15 мг. В блистере 7 или 14 шт. 1 или 2 бл. по 7 табл. или 1, 2, 4 или 7 бл. по 14 табл. в картонной пачке.

Таблетки, 7,5 мг: пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, слегка выпуклые; на одной стороне выдавлено «DF», на другой — «7,5».

Таблетки, 15 мг: пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, круглые, слегка выпуклые; на одной стороне выдавлено «DF», на другой — «15».

Внутрь, 1 раз в сутки, запивая жидкостью, вне зависимости от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разделяя и не размельчая.

Для взрослых пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг/сут. При недостаточном терапевтическом эффекте дозу препарата можно увеличить до 15 мг/сут. Повышение дозы следует проводить через 2 нед после начала терапии, с учетом индивидуальной реакции больного на лечение.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Дети. Поскольку безопасность и эффективность препарата Энаблекс у детей и подростков (младше 18 лет) не установлены, препарат не рекомендуется применять у данной категории пациентов.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы препарата не требуется.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени существует риск увеличения экспозиции препарата. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не следует превышать суточную дозу препарата Энаблекс — 7,5 мг. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (≥9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не рекомендовано.

Всасывание

Средняя биодоступность дарифенацина в равновесном состоянии составляет 15% для 7,5 мг и 19% для 15 мг.

После приема внутрь полностью (≥98%) абсорбируется, хотя его биодоступность ограничивается вследствие метаболизма при первом прохождении через печень. После приема таблеток пролонгированного действия T_max в плазме крови — 7 ч; C_ss в плазме достигается на 6-й день применения. Околопиковые колебания C_ss дарифенацина незначительны (максимальные флуктуационные значения составляют 0,87 для 7,5 мг и 0,76 для 15 мг); т.о. поддержание терапевтической концентрации в плазме обеспечивается в течение интервала между приемами препарата. Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетические параметры дарифенацина при многократном применении таблеток пролонгированного действия.

Распределение

Дарифенацин является липофильным веществом и связывается с белками плазмы (преимущественно с α₁-кислым гликопротеином) на 98%. V_ss составляет 163 л.

Биотрансформация/метаболизм

После приема внутрь дарифенацин интенсивно метаболизируется в печени.

Метаболизм осуществляется при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Три главных пути метаболизма включают моногидроксилирование в дигидробензофурановом кольце; раскрытие дигидробензофуранового кольца; N-дезалкилирование азотистого пирролидина. Начальные продукты гидроксилирования и N-дезалкилирования — главные циркулирующие метаболиты, но ни один из них не играет существенной роли в развитии клинического эффекта дарифенацина.

Вариабельность метаболизма. У части людей (приблизительно 7% европеоидной расы) наблюдается недостаточная активность изофермента CYP2D6 (медленные метаболизаторы). Метаболизм дарифенацина у медленных метаболизаторов будет осуществляться в основном при участии CYP3A4. Людей с полноценной активностью изофермента CYP2D6 относят к быстрым метаболизаторам. При применении дарифенацина (15 мг один раз в сутки) в равновесном состоянии соотношение значений C_max и AUC медленных метаболизаторов и таковых у быстрых составляло 1,9 и 1,7 соответственно. По данным популяционного анализа результатов фармакокинетических исследований, средняя экспозиция в равновесном состоянии у медленных метаболизаторов была на 66% выше, чем у быстрых метаболизаторов. Однако учитывая клинический опыт и значительное совпадение между диапазонами экспозиции у двух популяций, коррекция режима дозирования препарата у медленных метаболизаторов не требуется.

Элиминация

После приема внутрь у здоровых добровольцев около 60% препарата выделяется с мочой и 40% — с калом. В неизмененном виде экскретируется только 3% препарата. Рассчитанный клиренс дарифенацина составляет 40 л/ч для быстрых метаболизаторов и 32 л/ч — для медленных метаболизаторов. При регулярном применении T_1/2 дарифенацина составляет приблизительно 13–19 ч.

Особые группы пациентов

Пол. Экспозиция дарифенацина у мужчин на 23% ниже, чем у женщин. Поскольку в клинических исследованиях пол пациента не влиял на эффективность и безопасность применения препарата, коррекция режима дозирования в зависимости от пола не требуется.

Пациенты пожилого возраста. По данным популяционного анализа, отмечается тенденция к уменьшению клиренса в зависимости от возраста после 60-летнего возраста (на 19% за каждые 10 лет). Поскольку в клинических исследованиях возраст пациента не влиял на эффективность и безопасность применения препарата, коррекция режима дозирования в зависимости от возраста не требуется.

Дети. Фармакокинетические исследования дарифенацина у детей не проводились.

Почечная недостаточность. При применении дарифенацина в дозе 15 мг 1 раз/сут до достижения равновесного состояния у пациентов с различной степенью нарушения функции почек (Cl креатинина от 10 до 136 мл/мин) не было выявлено корреляции между почечной функцией и клиренсом дарифенацина.

Печеночная недостаточность. При применении дарифенацина в дозе 15 мг 1 раз/сут до достижения равновесного состояния у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не было выявлено изменений фармакокинетических параметров препарата. У больных с нарушениями функции печени умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отмечается уменьшение связывания препарата с белками плазмы крови. После связывания дарифенацина с белками плазмы рассчитанная величина экспозиции несвязанного дарифенацина у данной категории пациентов была в 4,7 раза выше, чем у лиц с нормальной функции печени.

Дарифенацин оказывает селективное блокирующее действие на м₃-мускариновые рецепторы (в 9–59 раз избирательнее, чем на другие подтипы мускариновых рецепторов). м₃-мускариновые рецепторы — это основной подтип холинорецепторов, контролирующий сокращение детрузора мочевого пузыря.

В цистометрических исследованиях у пациентов с непроизвольными сокращениями мочевого пузыря на фоне терапии дарифенацином наблюдается увеличение емкости мочевого пузыря за счет повышения порога возникновения неравномерных сокращений и уменьшения частоты неравномерных сокращений детрузора.

При применении препарата в течение 12 мес у пациентов с непроизвольными сокращениями мочевого пузыря отмечается уменьшение частоты мочеиспусканий, императивных позывов к мочеиспусканию, эпизодов недержания мочи и увеличение среднего объема мочи при опорожнении мочевого пузыря.

При регулярном применении дарифенацина в дозе 7,5 и 15 мг наблюдается достоверное снижение числа эпизодов недержания мочи (в неделю) через 2 нед после начала терапии, которое поддерживается в течение курса терапии.

При применении дарифенацина, так же как и других м-холиноблокаторов, наблюдается дозозависимое увеличение времени продвижения содержимого по толстому кишечнику и уменьшение слюноотделения.

Доклинические исследования свидетельствуют, что при концентрациях, эквивалентных терапевтическим, дарифенацин не оказывает никакой эффект на ионные каналы в клетках сердца. Тем не менее, в сверхтерапевтических концентрациях дарифенацин обладает свойством блокатора разных ионных каналов.

Гиперактивность мочевого пузыря, проявляющаяся настойчивыми позывами к мочеиспусканию, недержанием мочи и учащенным мочеиспусканием.

• повышенная чувствительность к дарифенацину или любому другому компоненту препарата;
• задержка мочи;
• замедление опорожнения желудка;
• неконтролируемая закрытоугольная глаукома.

С осторожностью: тяжелое нарушение функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); клинически значимое нарушение оттока из мочевого пузыря; риск развития задержки мочи; тяжелые запоры (2 или менее дефекаций в неделю); обструктивные заболевания ЖКТ, например пилоростеноз; риск снижения моторики ЖКТ; пациенты, получающие лечение по поводу закрытоугольной глаукомы.

Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) при применении препарата были сухость во рту (20,2% для 7,5 мг и 35% для 15 мг) и запор (14,8% для 7,5 мг и 21% для 15 мг). Отмена терапии препаратом из-за развития данных НЯ была низкой: для сухости во рту — 0% (для 7,5 мг) и 0,9% (для 15 мг) случаев, для запора — 0,6 и 1,2% случаев соответственно.

В большинстве случаев НЯ были слабо или умеренно выраженными и не требовали отмену терапии. Частота развития серьезных нежелательных явлений при применении дарифенацина в дозах 7,5 и 15 мг 1 раз в сутки была сходной с таковой на плацебо. При применении препарата Энаблекс в течение 6 мес отмечалось снижение частоты НЯ и случаев отмены терапии препаратом.

Частота развития НЯ, возможно связанных с применением препарата, оценивалась следующим образом: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — 1/10000, <1/1000; очень редко — <1/10000. В пределах каждой группы частота НЯ представлена в порядке уменьшения частоты развития НЯ, если частота развития сходная, то в порядке уменьшения значимости.

Инфекции и инвазии: нечасто — инфекция мочевыводящих путей.

Нарушения психики: нечасто — бессонница, патологическое мышление.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, дисгевзия, сонливость.

Со стороны органа зрения: часто — синдром сухого глаза; нечасто — нарушение зрения.

Со стороны ССС: нечасто — повышение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — сухость в носу; нечасто — одышка, кашель, ринит.

Со стороны ЖКТ: очень часто — запор, сухость во рту; часто — боль в животе, тошнота, диспепсия; нечасто — метеоризм, диарея, язвенный стоматит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, сухость кожи, зуд, гипергидроз.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — задержка мочи, расстройства со стороны мочевыводящих путей, боль в мочевом пузыре.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — эректильная дисфункция, вагинит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — периферические отеки, астения, отек лица, другие отеки.

Лабораторные данные: нечасто — повышение концентрации АСТ и АЛТ в плазме крови.

Травмы, отравления и осложнения процедуры введения: нечасто — случайная травма.

Нежелательные явления по данным постмаркетинговых сообщений

Следующие нежелательные явления были выявлены по данным отдельных постмаркетинговых сообщений: генерализованные реакции гиперчувствительности, отек Квинке с/без обструкции дыхательных путей. В связи с тем, что сообщения об этих реакциях были добровольными и численность популяции, в которой они возникали, точно неизвестен, частоту их встречаемости оценить трудно (частота неизвестна).

Влияние других ЛС на дарифенацин

Метаболизм дарифенацина осуществляется преимущественно при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Поэтому ингибиторы этих ферментов могут изменять фармакокинетические параметры дарифенацина.

Ингибиторы изофермента CYP2D6

При одновременном применении дарифенацина с ингибиторами изофермента CYP2D6 коррекция режима дозирования не требуется. При применении препарата Энаблекс в дозе 30 мг один раз в день (в 2 раза больше рекомендованной суточной дозы) в комбинации с мощным ингибитором изофермента CYP2D6 — пароксетином в дозе 20 мг/сут, системная экспозиция дарифенацина в равновесном состоянии увеличивалась на 33%.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например флуконазол, эритромицин) коррекция режима дозирования не требуется. При одновременном применении с мощным ингибиторами изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, миконазол, тролеандомицин, нефазадон и ритонавир) не следует превышать суточную дозу препарата Энаблекс — 7,5 мг.

Смешанные ингибиторы изофермента CYP450

Средние C_max и AUC дарифенацина после его приема в дозе 30 мг один раз в день в комбинации с циметидином, смешанным ингибитором изофермента CYP450, были на 42 и 34% выше.

Ингибиторы Р-гликопротеина

Дарифенацин является субстратом мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина. In vivo влияние ингибиторов Р-гликопротеина на дарифенацин не изучено.

Влияние дарифенацина на другие ЛС

Субстраты изофермента CYP2D6

Следует соблюдать осторожность при применении дарифенацина одновременно с лекарственными препаратами, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP2D6 и имеют узкий терапевтический диапазон, например флекаинид, тиоридазин, трициклические антидепрессанты (имипрамин).

Субстраты изофермента CYP3A4

Дарифенацин не оказывает клинически значимый эффект на экспозицию субстрата CYP3A4 мидазолама и не влияет на фармакокинетические параметры пероральных контрацептивов: левоноргестрела и этинилэстрадиола.

Другие ЛС

При применении дарифенацина вместе с варфарином следует продолжать стандартный терапевтический мониторинг ПВ. При одновременном применении с дарифенацином влияние варфарина на ПВ не изменяется.

Применение дарифенацина (в дозе 30 мг 1 раз в сутки, что в два раза превышает рекомендованную суточную дозу) одновременно с дигоксином приводит к небольшому повышению экспозиции дигоксина в равновесном состоянии. У пациентов, получающих терапию дигоксином, при назначении препарата Энаблекс, следует проводить стандартный терапевтический мониторинг дигоксина, особенно в начале лечения и при изменении дозы дарифенацина или прекращении терапии.

При применении дарифенацина вместе с другими м-холиноблокаторами возможно увеличение частоты и/или выраженности таких нежелательных явлений, как сухость во рту, запоры и затуманивание зрения.

Симптомы: возможно развитие тяжелых антихолинергических эффектов.

Лечение: следует проводить соответствующую терапию (например физостигмин) с целью устранения антихолинергических симптомов под тщательным медицинским контролем.

Эффективность и безопасность применения дарифенацина у беременных женщин не изучались. Применять препарат при беременности следует только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В экспериментальных исследованиях отмечалось выделение дарифенацина с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли дарифенацин с грудным молоком у человека. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Энаблекс у женщин в период кормления грудью.

Терапия дарифенацином в дозе 7,5 и 15 мг, по данным анкеты Кинга (The King's Health Questionnaire — KHQ), была ассоциирована со статистически и клинически значимым улучшением качества жизни по сравнению с приемом плацебо. Прием дарифенацина в дозе 15 мг по данным анкеты Кинга приводит также к улучшению показателя эмоционального состояния.

В исследовании, оценивающем эффект шестидневного лечения дарифенацином, было установлено, что прием указанных доз препарата не оказывает влияние на продолжительность интервала QT у пациентов. В этом исследовании прием препарата в дозе 15 и 7,5 мг приводил к изменению ЧСС в среднем на 3,1 и 1,3 уд./мин соответственно по сравнению с плацебо. Однако во II/III фазах клинических исследований разницы в ЧСС для препарата Энаблекс по сравнению с плацебо выявлено не было.

Пациенты, получающие Энаблекс, как и другие антихолинергические препараты, должны быть предупреждены о необходимости прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу в случае развития у них отека языка, носоглотки или затруднения дыхания.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Изучение влияния препарата Энаблекс на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. Из-за способности препарата Энаблекс вызывать головокружение и нечеткость зрения, пациенты, у которых наблюдаются эти побочные эффекты, не должны управлять автомобилем, работать с механизмами или выполнять другие виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания.

По рецепту.

Новартис Фарма Штейн АГ. Швейцария, Лихтштрассе 35, 4056 Базель.

Организация, принимающая претензии: «Аспен Фарма Трейдинг Лимитед». Ирландия, Дублин 1, Международный центр финансовых услуг, Кастом Хауз Докс, Иксчендж Плейс, 12/13.

Тел.: +353 1 630 8410; факс: +353 1 630 8411.

E-mail: Drugsafety@eu.aspenpharma.com.