Абитаксел

во флаконах по 5 или 16,7 мл; в пачке картонной 1 флакон.

Противоопухолевый препарат природного происхождения, получаемый полусинтетическим путем из растения Taxus Baccata.

Прозрачный бесцветный или слегка желтоватый вязкий раствор.

В/в в дозе 135–175 мг/м² в виде 3-х или 24-х часовой инфузии с интервалом между курсами 3 нед. Доза и режим (монотерапия или в комбинации с цисплатином при раке яичников и немелкоклеточном раке легких или доксорубицином при раке молочной железы) подбираются индивидуально.

Раствор готовят непосредственно перед введением, разводя концентрат 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций, либо 5% раствором глюкозы, либо 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций, либо 5% раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0,3 до 1,2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция сохраняется.

Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным должна проводиться премедикация с использованием глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и антагонистов Н₂-гистаминновых рецепторов (например, внутрь 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) приблизительно за 12 и 6 ч до введения препарата Абитаксел, в/в 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина за 30–60 мин до введения препарата Абитаксел).

Повторное введение препарата возможно при содержании нейтрофилов не менее 1,5 х 10⁹ /л и тромбоцитов не менее 100 х 10⁹ /л. При развитии выраженной нейтропении (менее 0,5 х 10⁹ /л в течение 7 и более дней) или при тяжелой форме периферической нейропатии дозу необходимо уменьшить на 20%. Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав препарата Абитаксел, может вызывать экстракцию ДЭГП [ди-(2-гексил)фталата] из пластифицированных поливинилхлоридных (ПВХ) контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем. Поэтому при приготовлении, хранении и введении препарата Абитаксел следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Частота и выраженность носит дозозависимый характер.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): артериальная гипотензия, реже — артериальная гипертензия, бради- или тахикардия, AV блокада, изменения на ЭКГ, тромбоз сосудов верхних конечностей, тромбофлебит, эмболия легочной артерии, подавление функции костного мозга, главным образом гранулоцитарного ростка, нейтропения (максимум — IV степень нейтропении обычно наблюдается на 8–11-й дни, нормализация наступает на 22-й день), тромбоцитопения, анемия.

Со стороны нервной системы: главным образом парестезии. Сообщалось о судорожных припадках типа grand mal, изменениях со стороны зрения, атаксии, энцефалопатии, нейропатии на уровне вегетативной нервной системы, которая приводила к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотонии.

Со стороны респираторной системы: интерстициальная пневмония, легочный фиброз, лучевой пневмонит (у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии).

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, мукозит, явления непроходимости, перфорации кишечника, тромбоз брыжеечной артерии, включая ишемический колит, увеличение уровня АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови, некроз печени, энцефалопатия печеночного происхождения.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия или миалгия.

Со стороны кожных покровов: алопеция, редко — нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа.

Аллергические реакции: возможны в первые часы после введения и проявляются в виде одышки, понижения АД, боли за грудиной, приливов крови к лицу, кожных высыпаний, ангионевротического отека, единичных случаев озноба и боли в спине.

Прочие: астения, общее недомогание, боль, отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте введения; экстравазация может вызвать целлюлит.

Введение паклитаксела после инъекции цисплатина приводит к уменьшению клиренса и увеличению токсичности препарата Абитаксел.

Кетоконазол подавляет метаболизм паклитаксела (требуется осторожность при совместном применении).

Симптомы: усиление побочных эффектов со стороны крови, ЖКТ и нервной системы.

Лечение: специфического антидота не существует. Симптоматическая терапия — назначение антигистаминных, противорвотных средств, глюкокортикоидов.

Безопасность и эффективность применения у детей не установлена.

Применение препарата должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими средствами.

При комбинированной терапии с цисплатином сначала следует вводить Абитаксел, а затем цисплатин.

Перед введением препарата для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности требуется премедикация с применением глюкокортикоидов, антагонистов H₁ и H₂-гистаминовых рецепторов. Например, по 20 мг дексаметазона внутрь (или его эквивалент) за 12 и 6 ч, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) в/в за 30–60 мин и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30–60 мин до введения препарата.

Так как реакции повышенной чувствительности возникают обычно в первые часы после введения, рекомендуется тщательный контроль жизненно важных функций организма. При первых признаках тяжелой реакции введение препарата необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическую терапию. Не следует вводить препарат повторно.

Следует избегать попадания препарата на кожу или слизистые оболочки, при случайном попадании необходимо кожу тщательно промыть мылом и водой, а глаза — большим количеством воды.

Приготовление, хранение и введение препарата не следует осуществлять с использованием материалов из ПВХ, так как входящее в состав полиоксиэтилированное касторовое масло может экстрагировать дигексилфталат из пластифицированных ПВХ контейнеров. Приготовленный раствор рекомендуется хранить в бутылках из стекла или полипропилена, либо в мешках из полипропилена и других полиолефинов, а введение производить с применением систем, внутренняя поверхность которых изготовлена из полиэтилена.

Тева Фармацевтические предприятия Лтд., Израиль.

ИНСТРУКЦИЯ по применению

ОДОБРЕНО ФК МЗ РФ 8.06.2000, пр. №8

Состав. В 1 мл концентрата содержится:

активное вещество: паклитаксел 6 мг; вспомогательные вещества: полиоксиэтилированное касторовое масло, этанол абсолютный, ледяная уксусная кислота.

Описание. Прозрачный бесцветный или слегка желтоватый вязкий раствор.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Абитаксел является противоопухолевым препаратом природного происхождения, получаемым полусинтетическим путем из растения Taxus Baccata.

Механизм действия связан со способностью стимулировать «сборку» микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки.

Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения. По экспериментальным данным, обладает мутагенным и эмбриотоксическим свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.

Фармакокинетика. Концентрация паклитаксела в плазме крови после в/в введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.

Наряду со значительным распределением во внесосудистом пространстве, Абитаксел активно связывается (в зависимости от дозы от 89 до 98%) с белками плазмы крови. После введения в дозах 170 мг/м² и выше терапевтические концентрации препарата в плазме крови определяются в течение 6–12 ч.

Выделение препарата из организма происходит, в основном, с желчью через ЖКТ в виде метаболитов, и в небольшом количестве (от 1,3 до 12,6%, в зависимости от уровня введенной дозы) в неизмененном виде с мочой.

Показания. Рак яичников. Рак молочной железы. Немелкоклеточный рак легкого.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату, а также другим препаратам, лекарственная форма которых включает полиоксиэтилированное касторовое масло. Беременность и период грудного вскармливания. Исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мм³.

Способ применения и дозы. Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным должна проводиться премедикация с использованием глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и антагонистов Н₂-гистаминновых рецепторов. Например, 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 ч до введения препарата Абитаксел, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) в/в за 30–60 мин до введения препарата Абитаксел и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30–60 мин до введения препарата Абитаксел.

Абитаксел вводится в/в в виде 3-часовой или 24-часовой инфузии в дозе 135–175 мг/м² с интервалом между курсами 3 нед. Препарат применяется в виде монотерапии или в комбинации с цисплатином (рак яичников и немелкоклеточный рак легких) или доксорубицином (рак молочной железы). При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специализированной литературы.

Введение препарата Абитаксел не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит по крайней мере 1500/мм³ крови, а содержание тромбоцитов — по крайней мере 100000/мм³ крови. Больным, у которых после введения Абитаксела наблюдалась выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов <500/мм³ крови в течение 7 дней или более длительного времени) или тяжелая форма периферической нейтропении в ходе последующих курсов лечения, дозу Абитаксела следует снизить на 20%.

Раствор препарата готовят непосредственно перед введением, разводя концентрат 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций, либо 5% раствором глюкозы, либо 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций, либо 5% раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0,3 до 1,2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав препарата Абитаксел, может вызывать экстракцию ДЭГП (ди-(2-гексил) фталата) из пластифицированных поливинилхлоридных (ПВХ) контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП усиливается при увеличении концентрации раствора и со временем. Поэтому при приготовлении, хранении и введении препарата Абитаксел следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Побочное действие. Со стороны костномозгового кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Подавление функции костного мозга, главным образом гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Максимальное снижение уровня нейтрофилов (нейтропения IV степени обычно наступает на 8–11 день, нормализация наступает на 22 день).

Аллергические реакции: в первые часы после введения Абитаксела могут наблюдаться реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся одышкой, снижением АД, болями за грудиной, приливами крови к лицу, кожными высыпаниями, ангионевротическим отеком. Описаны единичные случаи озноба и болей в спине.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, реже — артериальная гипертензия, брадикардия, возможны тахикардия, AV блокада, изменения на ЭКГ, тромбоз сосудов верхней конечности и тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы: описаны случаи интерстициальной пневмонии, легочного фиброза и эмболии легочной артерии, а также лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.

Со стороны нервной системы: главным образом парестезии. Сообщалось о судорожных припадках типа grand mal, изменениях со стороны зрения, атаксии, энцефалопатии, нейропатии на уровне вегетативной нервной системы, которая приводила к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотонии.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия или миалгия.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, мукозиты. Другие желудочно-кишечные симптомы включали явления непроходимости, перфорации кишечника, тромбоза брыжеечной артерии, включая ишемический колит.

Со стороны функции печени: увеличение значений АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови. Описаны случаи некроза печени и энцефалопатии печеночного происхождения.

Местные реакции: болевые ощущения, отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции; экстравазация может вызывать целлюлиты.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, редко нарушения пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа.

Прочие побочные реакции: астения и общее недомогание.

Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Введение Абитаксела после введения цисплатина по сравнению с обратной последовательностью — Абитаксел до введения цисплатина, приводит к снижению Cl Абитаксела и усилению его токсичности.

Одновременное применение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или димедролом не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Кетоконазол подавляет метаболизацию Абитаксела, в связи с чем при одновременном назначении с Абитакселом следует соблюдать осторожность.

Передозировка. В связи с тем что не существует антидотов к Абитакселу, должны быть приняты необходимые меры, включая тщательный расчет доз препарата, чтобы избежать передозировки. С целью уменьшения эффектов передозировки (прежде всего гематологических, желудочно-кишечных и неврологических) используют симптоматическую терапию: антигистаминные препараты, противорвотные средства, глюкокортикостероиды и др.

Особые указания. Применение Абитаксела должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

Если Абитаксел используется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Абитаксел, а затем цисплатин.

Так как обычно реакции повышенной чувствительности возникают в первые часы на фоне введения Абитаксела, рекомендуется в это время проводить тщательный контроль за жизненно важными функциями организма. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата Абитаксела следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.

Абитаксел является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой либо большим количеством воды (глаза).

Контакт неразбавленного концентрата препарата с пластифицированным ПВХ, из которого могут быть изготовлены устройства для приготовления инфузионных растворов, инфузионные мешки или инфузионные наборы, не рекомендуется.

Хранить приготовленный для инфузии раствор Абитаксела предпочтительно в бутылках из стекла или полипропилена, либо в мешках из полипропилена или полиолефинов, а введение осуществлять, используя системы, внутренняя поверхность которых изготовлена из полиэтилена.

Применение в педиатрии. Безопасность и эффективность препарата Абитаксел у детей не установлена.

Форма выпуска. Концентрат во флаконах по 30 мг/5 мл и 100 мг/16,7 мл. По 1 флакону в упаковке.

Условия хранения. В сухом, защищенном от света месте при температуре +15 °C — +25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности. 2 года. Полученные после разведения растворы Абитаксела стабильны при комнатной температуре в течение 27 ч. Препарат не следует использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптеки. По рецепту врача.

Производитель. Тева Фармацевтические предприятия Лтд., Израиль.